藥企在兒科用藥依從性中的角色 兒童用藥依從性

在過去的幾十年間，大家對于藥物依從性差這個話題幾經爭論，對其感興趣度也與日俱增，直至今日，這個話題依然是制藥行業最重要的考慮因素之一。在2012年的一項研究中推測，在美國，醫療總支出中的8%（逾2,000億美元）屬于不當用藥或非必要用藥。 盡管許多患者仍將飽受依從性差的影響，但對兒童的影響尤其突出。

兒童患者始終是一個難題，不僅僅因為兒童處于成長波動期，還包括看護者及治療地點等都是不可測的變量。僅在美國，國家中毒數據系統（NPDS）每年就收到逾20萬例院外錯誤用藥的報告，因此自2003年起，美國中毒控制中心（AAPCC）建立了專門的數據庫。

改善藥物依從性需要所有相關方的積極參與。藥企很好的定位在通過改變，如：改進配方、簡化給藥方案和改善包裝等，來增加看護者的便利性和博得更多的理解。

大劑量的挑戰

兒童和青少年患者由于生理限制，對于大劑量藥物的吞咽有一定的困難，這讓藥企著手考慮使用替代的給藥方式；不同口味或有限的口味偏好也是一個挑戰。同時，糖漿和懸浮液的問世為藥企提供了更大的靈活性，這樣一來可以根據體重來調節劑量，或改變藥物的口味。盡管如此，劑量的衡量還是一個問題，一旦兒童抗拒還很容易把藥翻灑，而且對于不同劑量的跟蹤也非常困難。為了能確保劑量，藥企提供了小量杯、調羹、口內注射滴管等，用以提高劑量的準確性，同時減少家用衡量設備（如：茶匙）的使用。

在2002-2012期間，美國國家中毒數據系統（NPDS）所收錄的錯誤用藥事件中有超過80%是針對液體藥物的使用，同時，錯誤用藥劑量事件中有超過20%是使用了雙倍劑量。除了糖漿和懸浮液外，藥企還提供了多種劑型方便選擇，如：片劑/膠囊、咀嚼片、顆粒和/或針劑等，這些都能幫助把和液體藥物劑量相關的事件減少到最少。但藥物大小和劑量的準確性只是眾多問題中的冰山一角。

由于生理上的差異，很多輔料可能不適合兒童患者，這對藥企和生物制藥公司來說又是另一種全新的挑戰。兒童在成長過程中食道直徑變化相當巨大，最大可能相差1900%；如果要針對兒童不同生長階段來設計藥物的大小，可能需要100種。兒童之間的藥代動力學差異也非常大，包括：藥物代謝、運輸表達，腎清除率，胃腸通透性及藥物的吸收率（基于表面積計算）。由于這些差異在不斷變化，因此很難確保所服用的藥物能符合毒理學及輔料的要求，而全面了解藥代動力學對兒童患者的影響顯得尤為重要。不過兒科用藥的測試會增加研發成本，而且這部分成本在近年開始增長。

市場挑戰

藥企在很久以前就評估過兒科用藥市場，顯然這一細分市場對藥企的財務貢獻相當小。為了更好的了解這一復雜狀況，在最近的一項研究中揭示了兒童患者所面臨的獨特困難，經同意，這項研究針對7歲及以上能獨立表達贊同和反對的兒童患者，研究顯示，哪怕是最普通的行為都會為兒童患者帶來困難，如：抽血和取尿樣等。FDA正在增加對兒童患者的研究以期患者和藥企都能獲益。盡管藥企要為這些研究承擔更多的責任，但這些研究能在日后幫助醫生做出明智的決定，并能讓患兒的看護者倍感安心。

值得注意的是， 兒童最佳藥物法（BPCA）要求藥企自愿提供6個月的針對兒童患者用藥研究，包括含有相同活性成分的不同藥物形式和不同制劑。藥企和FDA都能通過BPCA來啟動兒童用藥試驗，當然，FDA會最大程度的考慮藥物能為患兒帶來的獲益。但可惜的是，上世紀90年代，這個自愿舉措并沒有帶來任何結果，導致FDA開始在自愿研究的基礎上考慮使用強制手段，并于之后的2003年頒布了兒童研究公平法案（PREA）。該法案（PREA）旨在保護兒童患者的利益，如果FDA認為某個藥物可能被用于兒童患者或兒童患者可能從中獲益，則根據PREA法案，FDA有權要求藥企和生物制藥公司提供相關的兒童患者的研究。

患者友好型包裝和藥物說明書

除了臨床試驗外，藥企還可以通過改進產品的內外包裝來有效改善患兒的依從性。2016年Nice Insight CDMO 的外包研究顯示，很多藥企已經開始尋求合作伙伴來解決這方面的問題；有42%的被訪者表示，他們把依從性解決方案外包給合作伙伴，還有39%的被訪者把兒童抵抗和依從性提示包裝外包給合作伙伴。

對于內包裝來說，一次性包裝可謂是一個能有效減少劑量錯誤的有效方案。幾乎所有類型的患者都能從簡單、劑量準確的一次性內包裝獲益，兒童可能在不同地點由不同看護者照顧，現代生活追求的是行動自如，便于攜帶的一次性包裝可以確保服藥的準確性，而不用考慮誰該為調整劑量負責。

此外，一次性包裝比較適用于口服藥、外用藥和針劑類藥物。而泡罩和袋裝多用于固體藥（如：膠囊、凝膠、片劑等），這些同樣方便按個人劑量分裝，也便于攜帶。解決方案中認為懸浮液、條狀包裝藥物、凝膠和粉劑等無需使用給藥裝置，因此比較理想，當然必須使用牢固的包裝材質以便安全生產、運輸和由看護者處理，同時，患兒也能方便的拆開這類包裝。條狀包裝還能有效減少藥物的翻灑。除此以外，單劑量的獨立包裝無疑更加衛生，而且獨立包裝也不會引發藥物的二次污染。最后，單劑量的獨立包裝還能帶來藥代動力學的獲益，如：由于無需做額外的保存處理，相關成分就不會添加在藥物內。

包裝上的內容是否可讀也是影響患者依從性的重要因素。藥物說明書是對醫生、醫療從業人員和看護者的用藥指導，因此，在用藥期間說明書都會被保存好。一項由BPCA和PREA主導的研究中提供了幾種藥物的劑量說明。突出劑量調節的變化可以改善處方的準確性和劑量調節的有效性。和10年前相比，近年來涌現的兒科藥物研究中，大約有80多種藥物更新了說明書，其中包括最常用的兒科非處方藥布洛芬，之前布洛芬的說明書上沒有針對2歲及以下患兒的劑量說明，除布洛芬外，同樣更新說明書的還有雷尼替丁、開瑞坦糖漿和不同劑型的法莫替丁等。

盡管針對兒科用藥的研究已經取得了長足進展，但依從性還遠不理想。除了更多的關注這個問題，研究人員還應采取措施以保障患兒的安全性。FDA 將繼續和藥企及生物制藥企業合作，以增加對兒童患者的研究，檢查內容從研究的倫理學到兒童腫瘤患者的臨床試驗，同時聯手美國兒科學會，讓醫生了解說明書的更新以及說明書上任何可能影響患兒的改進。最終，這些努力能給患兒帶來希望，同時讓患兒的父母對于治療方案感到更加安全。