小量無菌灌裝線:致力藥物損失的減少

雖然生物制品的灌裝是生產過程中的一個重要環節，卻往往容易被忽視，而這成為產品生產中的障礙，特別是在早期的臨床評估階段。這類產品的生產過程是非常復雜和不穩定的，因此不適合終端滅菌，而需要在過濾灌裝時進行除菌處理。這從監管角度來說本身就是一個挑戰。

從生產的角度來看，這類產品的生產對于早期研究來說往往是高效、昂貴和復雜的，更何況可供使用的原材料相當有限。舉例而言，生產1L某產品的成本可能高達50萬美元。從而需要把灌裝階段所引發的損失降低到最小，最重要的是確保灌裝足夠的藥物來按計劃支持臨床研究。

因此，需要使用一種灌裝設備，它能夠在符合監管的同時把藥物損失降低到最小，而對這類設備的測試以確保生產質量變得尤為重要。

在2009年，瑞典監管部門批準了Matfors一個國家級先進灌裝設備的上市，它能同時適用于藥物的小規模的臨床試驗和大規模的商業化生產，并符合生產過程中嚴格的無菌要求。它是一個一次性0.22μm 無菌過濾系統，既可以灌裝小瓶（0.5–100mL），也可以灌裝預充式注射器（0.5–3mL）。

在過去的5年內，這個自動化灌裝系統在每次年檢中對于小瓶及注射器的灌裝都保持了零污染的記錄，這無疑體現了這套系統的精湛設計。這套灌裝系統從一開始就設計成一次性的，以提高操作靈活性，同時還能最大程度的符合監管要求。圖1展示了這套灌裝系統的整體設計和工藝分類。

這套灌裝線在驗收合格后不久，便投入了小分子原料藥（API）的大規模常規生產。由于該原料藥（API）的成本較低，因此在生產過程中沒有特別關注減少藥物的損失。且這套系統的沖洗和過濾器完整性檢測使用的都是主體溶液，且為達目的，共計使用并廢棄了1L 的主體溶液。2011 年，這套設備被Cobra 生物制藥公司收購，該公司是一家生產蛋白質、質粒DNA 和抗病毒類產品的合同代工企業（CMO），因此對于生物制劑的灌裝需求日益增長。

表1：運行1-3 次時過濾及灌裝所造成的損失

Cobra公司生產的很多產品都還處于早期臨床評估階段，產量需求相對較小（<5L），因此，如果在生產過程中損失了1L，則意味著>20% 的損失，顯然這是無法接受的。為了能夠滿足這種高值、小量的灌裝需求，公司開始著手改造現有灌裝工藝，以最大限度的減少產品在生產過程中的損失（圖1）。后附灌裝線的整體設計及為了減少損失而進行的各項改進。

目的

2009年初：Matfors在一次性技術中處于領先地位；客戶的要求是對大量低值原料藥進行自動化無菌灌裝；生產過程中的損失：≈ 1L。今天的目標：改進現有自動化灌裝系統；采用一次性技術來滿足客戶的特定需求：小量高值原料藥的灌裝；改進工作程序；生產過程中的損失：≤100mL。

方法及結果

首先需要對整個灌裝過程包括人員、設備和流程等進行仔細繪制，其次，需要對過濾和灌裝過程中的重點攻堅目標進行確認和識別。

2009年初：Matfors在一次性技術中處于領先地位；客戶的要求是對大量低值原料藥進行自動化無菌灌裝；生產過程中的損失：≈ 1L。

今天的目標：改進現有自動化灌裝系統；采用一次性技術來滿足客戶的特定需求：小量高值原料藥的灌裝；改進工作程序；生產過程中的損失：≤100mL。

方法及結果

首先需要對整個灌裝過程包括人員、設備和流程等進行仔細繪制，其次，需要對過濾和灌裝過程中的重點攻堅目標進行確認和識別。

過濾過程中的重點攻堅目標：過濾器的飽和度、復合袋中的剩余物及過濾過程中的損失。灌裝過程中的重點攻堅目標：灌裝重量調節時造成的損失、灌裝管道設置時造成的損失、灌裝結束后殘余產品重量不達標造成的損失、管袋內產品殘留造成的損失（生產線損失）。

調整：灌裝管道設置時造成的損失、灌裝結束后殘余產品重量不達標造成的損失、管袋內產品殘留造成的損失（生產線損失）。

經過一系列的試驗，充分驗證了用以解決上述問題的各種技術創新，而創新的開始就是設計使用了更小尺寸的配件，包括安裝了小號的灌裝袋、小直徑的管道、小面積的無菌過濾器等。通過與工作人員共同操作管袋后，第一步是找到了減少生產線損失，即清空管袋的最佳的方案（圖1）。

圖1：灌裝線的整體設計及為了減少損失而進行的各項改進

通過使用生產線中2 個灌裝針中的1 個，能把可控灌裝重量減少至一半。為了解決在灌裝前清洗無菌過濾器時產品損失的問題，開發了新的工作流程，即第一次注射水，然后合成合適的緩沖液。除此之外，如何在灌裝的時候控制正確的灌裝量也是一個挑戰，需要在灌裝量不夠之前盡可能多的灌裝產品。

為了有效的檢測這些調整，做了3次運行測試；第一次使用水，另外兩次使用緩沖液。使用了約1.0L至1.5L的水或緩沖液通過無菌過濾至10L的灌裝袋，隨后分裝至約400個容量為10mL的小瓶內，每個小瓶的灌裝量為3mL。測試結果如表1所示。所有3次運行的產品損失小于100g，而調整之前，損失約為1L。

結論及展望

基于大規模量產的灌裝設備和管道配置，灌裝流程的成功革新，讓產品在生產過程中的損失減少了10倍。這都歸功于對灌裝流程的細致描繪和隨后對工作流程的細微調整，當然也離不開一次性產品的使用。在優化了過濾流程后，Cobra目前著眼于繼續減少損失，通過改善產品取樣和檢驗流程來提高客戶產品的產量。