真正的連續制造

警醒的數據

? 藥品召回數量的增加可謂觸目驚心。過去三年間召回的數量幾乎已經達到了此前九年間的總和。制造過程中的污染是主要因素之一。

? 效率低下的工藝導致每年損失約500億美元的生產成本。

?FDA的數據指出，目前大約有300種藥品處于供不應求的狀態。

制藥行業在足足50多年的時間里一直使用批次處理，每一個階段都要進行嚴格的測試（圖1），尤其是固體口服劑型的制備。這種方式在很大程度上依賴于標準操作程序和工藝控制，沒有解決最關鍵的問題——常規批次處理終點出現的波動只能通過操作人員的人為干預進行控制。正如上述列出的各種各樣的數據，說明了藥品的生產不能再使用主觀和可變的控制措施。

圖1：批次生產

連續制造則適合解決終點的波動，并且可以消除“工藝”對操作人員的依賴。也就是說，當且僅當保留一些必要步驟之后，制藥行業就可以充分利用連續制造這種方式。

一些行業（不包括制藥行業）中運用的連續制造通常因為逆流和粘滯，導致停留時間分布（RTD）變寬，不可避免地影響到質量和控制。因此，是為了經濟因素而使用連續制造——如同精致的美食與批量生產的食品之間的對比一樣。

圖2：自動化的批次處理

在制藥行業中，一些制造商運用高度自動化的批次處理，而不是連續制造，他們認為前者是更好的選擇。這樣的情況下仍然保留了多個批次操作，例如流化床干燥，其間通過自動化轉移系統連接，這些單元操作的每一個階段依然需要單獨進行控制和監控（圖2）。在線監測盡可能地被用于替代操作人員的介入，判斷終點。不過，無論是自動化的批次處理，或是寬RTD的連續制造，或是兩者的結合，都不適合廣泛地運用于制藥領域。為了維持產品質量需要實施高水準的控制，這只能在穩定狀態得以實現，如果失去控制，要有能力正確處理生產線中的產品，這個要求嚴重地限制了連續制造在制藥行業中的運用。

換言之，制藥行業需要的是“新世代”（Next Genera-tion）（21世紀）這樣的真正的連續制造，它具有獨特的性質，能夠滿足監管和質量等所有的要求。

模式轉變：真正的連續、單罐制造

真正連續的、單罐制造是構建在“連續流”的理念之上的。運用具有獨特自清潔能力的雙軸處理器，持續不斷地輸入、加工和輸出物料，顆粒以高度分層的工藝物料流方式移動，在此基礎上形成真正的連續制造。

利用熱、機械或化學手段，在很寬的范圍內以最低程度的剪切力或壓力峰值，高效地轉移能量，特別有利于處理敏感的輸入物料，這些物料可能或不能使用水或蒸汽。制粒工藝的停留時間通常低至5-15 秒（包括制粒、干燥和篩分），所獲得的最合適的顆粒可以用于壓片或灌裝膠囊（圖3）。

圖3：新一代（21世紀）的真正連續型、單罐處理

真正連續的單罐處理具有顯著的改進，消除了過熱區域和空白區域，從而在工藝工程學上實現了時間和空間的雙重控制，同時保持了較高水平的工藝連續性。另一個關鍵之處在于整合的理念。所有的操作都整合入單獨一件設備中，即“單罐”，這個術語意味著最大程度地減少了所需的人員干預。原料從一端輸入，符合明確界定的終點的終產品從另一個端口輸出。

此外，真正的連續型加工可以顯著地減少占地面積（得益于整合的理念），這種加工方法靈活且多樣化，除了最大程度地減少了環境的負擔，還能顯著地減少資金成本和浪費。

變革時代的到來

事實上，FDA正在敦促制造商轉為使用連續加工方式，原因在于它具備多種優勢，包括靈活性、可靠性和可升級性。不過最重要的是，制藥行業迫切需要緩解自身面臨的束縛，將重心置于質量制造（通過確定的風險和產品質量而實現QbD，質量源于設計）。真正的連續型加工不僅解決了與監管要求和質量有關的根本問題，還能顯著減少制造商的資金和運營成本、生產占地面積、廢料和停機時間，同時能夠顯著地加快產品的上市速度。

參考文獻：

Number of Drug Recalls Surges at FDA, Led by Mid-Level Concerns,Posted 11 August 2014, by Alexander Gaffney, RAC Nickerson, J.; Macher, J., Pharmaceutical industry wastes $50 billion ayear due to inefficient manufacturing. McDonough School of Business,Georgetown University, and Olin School of Business, WashingtonUniversity

FDA Drug Shortages

Drug Shortage in the U.S. May Pose Deadly Problem for Patients

FDA Perspective on Continuous Manufacturing, IFPAC Annual Meeting, January 2012