醫療產品容器密封系統的材料評估

選擇材料的第一步是考慮不同材料的物理性能。這些材料是否具有恰當的屏障屬性，例如防潮？

目前有超過90 種塑料種類和超過100種改良的亞種。塑料具有別的材料所不具有的聯合屬性。其中包括：

◆ 透明——與玻璃相比

◆ 良好的耐化學性

◆ 良好的屏障屬性——防止氣體/液體滲透

◆ 可以進行殺菌消毒

◆ 可以著色成不同的顏色

塑料的物理性能使其在醫藥產業非常普及。同時，塑料還具有單位成本低，可加工和可回收的特點。

品配方是堿性（pH>7.0）；包含檸檬酸鹽緩沖液；離子強度高（>100 mM NaCl）；被儲存在某種藥水瓶（管狀）或藥水瓶容量（>5 mL）的情況下。

另外還需要考慮材料可以被加工和模塑的精密程度。例如定量霧化吸入器有多個部分需要非常精密的加工以保證患者可以獲得準確的藥物劑量。

考慮到材料脫落微粒的傾向，材料的本質變得非常重要。在過去的12個月內，許多產品召回都是由于潛在的微粒危害。

橡膠

橡膠材料像塑料材料一樣，有極為廣闊的種類和供應商，分別具有多種多樣的屬性。考慮塑料的因素同樣需要用來評估橡膠?？偟膩碚f，橡膠比塑料更加復雜，通常需要更多的處理步驟和添加劑?；A的彈性體還需要添加填充料、染料、和硬化裝置。例如，橡膠需要先制成薄片然后才可以切成橡膠墊。

玻璃

在某種情況下，玻璃被看作一種理想的材料。玻璃是透明的，具有極好的屏障屬性，而且容易被殺菌消毒。但是，有很多醫療產品被召回是因為玻璃?。梢姷? 顯微鏡可見的）微粒進入了產品中時導致的玻璃分層。這通常發生在產品配方是堿性（pH>7.0）；包含檸檬酸鹽緩沖液；離子強度高（>100mM NaCl）；被儲存在某種藥水瓶（管狀）或藥水瓶容量（>5mL）的情況下。

金屬

金屬從其物理屬性和化學兼容性來說通常是風險最低的材料。但是風險低不意味著沒有風險，如果金屬在使用前被處理過就需要小心，即使是清洗和使用表面活性劑也要注意。處理表面和全面氧化都需要考慮兼容性和穩定性。

化學兼容性

醫療產品材料的化學兼容性主要有兩方面需要考慮到。首先，藥用活性成分是否會與材料直接作用，例如吸著作用，是吸附還是吸收？這會減少提供給患者的藥物活性成分的水平進而影響產品效果。

盡管獲得不準確的劑量可能是個小問題，但在某種情況下也很可能威脅生命。最近的一起腎上腺素自動注射器產品由于無法注射正確的劑量被召回也強調了這個問題。這種產品被用于治療危及生命的過敏反應。這起召回是由于設備物理故障而不是化學相互作用。第二，化學物類是否能夠從容器密封系統所用的材料中移出，被萃取到產品中，潛在地影響患者的安全？

萃取物和溶出物

對監管者來說，萃取物和溶出物是關鍵的部分，因為它們可能會影響醫療產品效果和安全性。了解萃取物和溶出物的區別是非常重要的。

萃取物是可以從醫療包裝或傳遞系統，包裝組件，或包裝材質中被釋放的化學物類。萃取物取決于實驗條件，包括萃取劑，技術、化學計量學、溫度和持續時間。萃取物自身，和來源于萃取物的成分在正常的儲存和使用條件下，有可能會被萃取到藥物產品配方中。

溶出物是在正常的儲存和使用條件下或在加速的藥物產品穩定性研究中，可以從醫療包裝或傳遞系統，包裝組件，或包裝材質中移出，與藥物產品配方聯合的化學物類。溶出物通常是萃取物的子集或者是萃取物衍生出來的。溶出物在制藥過程中也可能被釋放到藥物產品中。

大部分監管者只關心溶出物，因為溶出物很可能導致患者暴露。但是，溶出物需要時間去形成，因此萃取物檢測由于可以降低一種材料不適用于預期用途的風險，也非常重要。如果在萃取物檢測中，發現某種材料毒物學的擔憂，明智的做法是在醫療產品的研發初期就選擇另一種材料。萃取物測驗是在產品上市延誤前被用于了解對于患者的潛在風險并評估所用的材料。必須要指出的是，萃取物可能不作為溶出物出現，因此可能對患者安全沒有影響。

溶出物對患者安全的影響主要是兩方面。溶出物對患者的直接的毒性或者是溶出物影響了藥物產品的效果。另外，給藥方式在監管者對于溶出物的擔憂中扮演重要角色。

溶出物的容許限值通常比其他雜質要低，例如藥物活性成分的雜質，并且取決于給藥劑量和任一裝置中的總劑量。溶出物的容許程度更低是因為容器密封系統的材質對于患者沒有直接的益處，可以選擇其他產生更低水平溶出物的材料。

監管申請有關的測試

理解萃取物和溶出物測試指南，選擇適當的測試策略，以及滿足時間線和資源限制是很多公司的挑戰。在萃取物和溶出物研究早期的決策會影響到后面的階段。要想采取最高效的行動方案，關鍵是理解從商業和監督管理的角度來說什么是被推薦的。

一個定制化的萃取物和溶出物項目會包括計劃，萃取物研究、數據評估、溶出物方法研制、溶出物確認以及溶出物時間點分析。

FDA和EU申請文件的測試推薦包括美國藥典委員會（USP）1663和1664指南。盡管這個測試不是法律要求的，但是是高度推薦的，而且在醫療設備/ 醫藥產品包裝系統的文件審核過程被認真地研究。

在2016年5月，美國藥典委員會發布了USP 661的修改建議，包括額外的關于塑料在醫療包裝系統中的使用的兩個章節。USP 661.1 涵蓋了塑料結構材料，661.2涵蓋了醫藥產業的塑料包裝系統的使用。這些USP數字小于1000，它們不再是建議，而是強制標準。測試項目取決于包裝系統使用的具體的聚合物，但是可以包括下列測試的任意組合：

◆ 生物反應性

◆ 紅外線分析；熱分析/ 差示掃描量熱法（DSC）

◆ 萃取（可能的溶劑：水、甲苯、乙醇）

◆ 酸堿度

◆ 吸光度

◆ 總有機質含量（TOC）

◆ 金屬/ 電感耦合等離子體（ICP）

◆ 液相色譜法（LC）（對添加成分的要求）

◆ 薄層色譜法（TLC）

雖然有了USP 指南的所有測試，但每一種情況都有所不同，還需要認真研究并采取正確的方法。例如，如果包裝系統采用了一個新材料或者目前材料的配方有了變化，就必須進行測試。如果使用曾經研究并批準的材料的包裝/傳遞系統改變了，可能并不需要測試。

關于材料供應商的考慮

基于物理性能的角度選擇了材料后，關于材料供給的細節也要深思熟慮。需要考慮的因素包括但不限于：

◆ 供給的地點

◆ 供給時間長段

◆ 供應商的質量體系

◆ 來自供應商的信息

◆ 材料的穩定性

國際制藥氣溶膠監管和科學聯合會（IPAC-RS）發布了指南：用于由口和經鼻吸入藥物產品的材料基本要求2011。

此指南涵蓋很多重要方面，例如食品接觸依從性，重金屬，塑化劑等。還需要考慮供應商提供的信息的質量。供應商冗長的文件可能無法解決性能和安全問題，而這些對于材料成功應用在特定的正在研發的醫療產品中是非常重要的。

關于材料只有一件事情是確定的，在產品生命周期的某個時間變化將會發生。怎樣處理變化是非常重要的。當變化發生時，整個供應鏈的溝通傳達越快，對醫療設備制造商和患者越好。變更控制應當作為供應商質量協議的一部分。

當重大變化發生時，例如供給短缺或中斷，溝通和應對措施到位地越快越好。在合同中包含最短保證供應時長條款是非常有用的；理想的最短時間是36個月滾動的供應保障。這可以有多種方式組成，可能包括最后購買選擇權的混合通知期限，和對原始材料保存期以及成品部件保存期的見解。

材料選擇

材料的供應商和供給、化學兼容性、溝通和變更管理都是重要因素，在選擇材料時需要考慮到。選擇用于容器密封系統的合適的材料是很復雜的，因為可選的材料非常廣泛。選擇用于醫療產品的材料最基本需要考慮的一定是材料的物理性能。如果材料物理上不能執行，那么就沒有性能也就沒有產品。

與專家一起工作是非常有幫助的，他們可以引導材料選擇和測試過程，評估每一種特殊的情況，并推薦所需合適的性價比最高最有效的測試項目。獨立的第三方測試可以幫助找到在評估風險因素和特殊的測試技術之間的良好平衡，從而幫助制造商滿足產業和性能的要求。