無菌灌封圓桌論壇

注射藥物生產過程中的最后一道工序——灌封，通常被認為是藥品生產中最關鍵的步驟，原因在于其高度專業化的性質使得產品要經歷重重困難方能進入市場或者用于臨床試驗。除了成本高昂之外，灌封操作還要經受監管機構極其嚴格的檢查。

此次座談會中，灌封領域內的一些領導企業，包括Catalent公司、LSNE公司、Piramal公司、Symbiosis公司以及PCI公司，探討了市場和技術趨勢，從而幫助讀者全面了解了市場的發展方向。

問題：你如何看待當前的無菌灌封市場？

Carole Delauney，Catalent公司給藥方案客戶總監：我們認為，無菌灌封外包市場處于非常良好的狀態，并且目測該狀態會繼續保持。仿制藥中的注射劑型的發展速度似乎超過了創新產品。生物技術企業，除非資金雄厚，否則總是會將灌封操作外包出去。即使成功的開發項目最終會對外授權給大型的制藥企業，后者也許擁有閑置的產能，但是選擇經驗豐富的合作伙伴，為供應鏈提供保障，也能為交易的價值帶來積極的影響。事實上，一些工藝的放大過程或原料藥的處理非常復雜，因此為Ⅲ期臨床試驗和商業供應選擇一個恰當的灌封合作伙伴，也會成為一個有利條件，并且可能為項目增添價值。

大型制藥企業的外包策略存在差異，例如有些情況下，企業針對設備利用率的策略會優先于單獨一個方案的具體需求。大型制藥企業傾向于將成熟產品的灌封操作進行外包，這類產品有可能已經處于產品生命周期末端，或者在戰略方面不甚重要，而更具戰略重要性的產品則在企業內部生產。不過，當企業內部不具備專業知識，或者希望通過第二個資源為供應鏈提供保障之時，制藥企業仍然會選擇外包。同時，相比于CDMO（contract development and manufacturing
organization，合同開發生產機構）的業務模式，企業內部投資的風險較高，因為過多的生產能力更有可能在制藥企業自身的網絡中處于未充分利用的狀態。

Joanne Anderson，Symbiosis Pharmaceutical Services公司業務發展主管：過去的幾年中，無菌灌封領域發生了一些重大的變化。這個市場將繼續發展變化，但有一點如常——客戶依然要選擇是與大型的一站式服務供應商合作，還是選擇較小的但更專業、靈活且注重時效的合作者。最終，對于客戶這意味著要盡可能以最安全，最快捷的途徑進入到臨床試驗。我們相信，生物制劑、高活性APIs以及小分子的無菌生產能力有很大的市場需求，因為有越來越多的腫瘤藥物需要運用隔離生產方式。

隨著生物技術領域的發展，無菌處理的腸胃外藥物的需求大幅上漲。生物技術領域內良好的投資環境有利于新的生物藥品的開發，提升了整個行業內藥物研發儲備的重要性，而將產品帶入臨床試驗階段的外包生產服務也面臨更多的需求。我們發現有越來越多的生物技術企業在臨床前藥品開發的后期階段來向我們尋求服務，這樣他們可以根據臨床試驗的重要事項開始規劃生產。

Lonny White，Piramal Pharma Solutions公司首席運營官：無菌灌裝外包市場會繼續發展，尤其是對于高技術服務——冷凍干燥、高活性化合物生產以及復合劑型。仿制藥市場的增長會持續，主要動力分別來自于中國市場增長的13%、美國的6%以及其他新興市場貢獻的12%。隨著時間推移，新興市場對CDMOs的威脅將會增大，因為這些市場變得成熟且穩定，而發展中市場的增長大體上會持續下去。不過，這些新興市場中對質量和供應可靠性的擔憂依然存在。

Justin Schroeder，PCI Pharma Services公司營銷及業務開發常務董事：隨著生物制劑和生物相似藥的發展，毫無疑問這是個蓬勃發展的市場。制藥企業越來越依賴于CMOs提供支持，順應給藥方式呈現出來的復雜和定制化的趨勢。為了對這些產品提供支持，基礎設施的投入是相當大的。CMOs發揮了不可或缺的作用，他們為開發階段、臨床試驗以及商業供應投入了資金成本，提供了專業技術，快速高效地讓新的產品進入市場。

Christine Palus，Lyophilization Services of New England（LSNE）公司銷售及市場副總裁：灌封操作的設備成本高昂，質量和監管要求非常嚴格，因此一直以來都是外包程度最高的操作之一。許多CMOs都經歷了一次市場的迅猛增長，其中的原因就包括有能力實施無菌灌封的優質CMO 的數量有所減少。有不少CMO存在監管依從性方面的問題，經歷了冗長的停工，或者完全退出此項業務，因此目前可以實施灌封操作的成熟、可靠的CMO已經減少。此外，我們發現許多中小型企業被國際化的制藥企業收購，或者與其他CMO合并以拓展自身的上游或下游業務，因為許多企業正在朝著一站式模式轉變。一些大型制藥企業已經決定構建自己的灌裝場所，因此他們對灌裝CMO的需求也會減少甚至消除。

問題：你認為制藥/生物制藥領域呈現何種宏觀趨勢，這些趨勢會如何滲透影響無菌灌封操作？

Delauney, Catalent公司：我們的經驗是一直重視注射劑，雖然連續不斷的創新為市場帶來了更多的非侵入性劑型，但是看起來疫苗、生物制劑以及生物相似藥的外包讓注射劑的在研產品蓬勃發展。根據估計市場已經發生了變化，十年前十種主要的銷售藥物中僅有一種為注射劑，而今則占到了70%。

生物相似藥獲得監管批準非常復雜，因此生物技術來源的藥品比之小分子藥物有更長的生命周期。當一種生物相似藥進入市場之時，它對原研藥市場份額的影響要小于過去小分子重磅藥物通常出現的情況，并且生物相似藥的市場價格比之小分子仿制藥要高。這兩種因素都有利于從事此類灌封項目的CMO和CDMO。

最后，給藥器械或者新劑型技術的運用減小了劑量誤差，降低了給藥頻率或者減少了副作用，患者的依從性因此得到了改善。這些創新給予了仿制藥新的發展機遇，可以延長了專利期限，保持市場份額。因此我相信注射劑依然會具有非常強勁且積極的勢頭。

從臨床給藥轉為患者在家自我給藥，這樣的轉變推動了給藥劑型中患者便利性的改善，例如預填充注射器、注射筆和自動注射器，輸注和可穿戴設備之類的計量給藥。

Anderson, Symbiosis公司：對于罕見病和定制的創新個體化醫療，業內越來越重視為小患者群體開發治療劑。這樣的產品需要具備為臨床評估實施小規模無菌批次CMO生產的特定生產能力和經驗，因此逐漸影響了Symbiosis公司的業務趨勢。此外，具備處理生物原料藥的特定經驗，也是專業化CMO的一個顯著優勢，因為有許多此類新企業需要無菌灌封操作。

White, Piramal公司：根據估計，高活性藥物的凍干生產能力會供應不足，除非這方面的生產能力有明顯的拓展。市場中的無菌生產已經處于供不應求的狀態，尤其是對于細胞毒性藥物。美國高活性仿制藥的需求會保持平穩狀態，因為通過新的ANDAs（Abbrevitive New Drug Application，簡略新藥申請），產品的供應得到了恢復。例如，隨著服務未得到滿足的市場迎頭趕上，美國的需求可能會繼續增長。眾多的收購行為已經改變了無菌生產能力的競爭格局。制藥行業的大型企業，尤其是仿制藥企業，已經開始通過購買而增加生產能力，為企業的未來提供保障。此外，無論是美國還是美國之外，CDMOs都面臨質量和監管方面的難題，與此同時，活性藥物成分的制造企業經過拓展，跨入合同生產領域，提供端對端服務，這樣的情形越來越多。

Schroeder, PCI公司：生物制劑普遍出現明顯的增長，生物相似藥的開發也是如此。市場研究機構IMS公司最近的一份研究指出，有50多種完全不同的生物相似藥處于開發過程中。IMS的公司報告還指出，所有在研藥物中有37%以上都是生物制劑。從包裝的角度而言，這樣的形勢導致小瓶的需求大幅增加，此外需要在我們的場所內進行一定程度組裝（例如柱塞桿、手指凸緣、標簽等）的預填充注射劑也越來越多。需要額外組裝安全器械，以及需要輔助附件技術來改善患者體驗的預填充注射器也有越來越大的需求。下游過程中我們通常將這些小瓶和注射器裝配成復雜的套件，這些套件具有多個部件，例如各種規格針、轉移器械和安全蓋、使用說明、監管文件、酒精墊以及藥物特定的其他內含物。我們運用精細的視覺系統，確保整個過程中每一個部件都處于正確位置，因為準確性是至關重要的。腸胃外給藥方式的增長也帶來了相應的需求，需要相當大的生產能力以及最佳操作的相關知識，為這些需要冷鏈的高價值藥品提供支持，實際上有時候如果一種產品沒有允許的暴露時間，則包裝也需要在冷鏈環境中進行。這需要豐富的專業知識，確保供應鏈的安全和有效。

Palus, LSNE公司：制藥/生物制藥行業是一個不斷發展的行業，這些變化必然會影響到從事無菌灌封的CMOs?？傮w而言，在過去數年間我們接受業務的數量出現了增長，一定程度上歸因于R&D支出的增加以及NDA（new drug application，新藥申請）遞交量的增長，這對LSNE公司的開發服務以及我們GMP灌裝業務都產生了影響。業務增長的一個特別原因在于開發中生物相似藥的數量增加，這對灌封生產能力提出了需求。罕見病藥物（ODD）的數量也有顯著增長，因此對生產能力的關注減弱，更多地是重視技術、時間規劃和質量。開發中的重磅藥物比之以往減少，對小到中等規模批次的需求增加。

我們還發現監管機構的要求更為嚴格，無菌灌封已經成為主要的監管領域之一。更為嚴格的檢查促使許多CMOs或是退出業務領域，或是對設施和員工進行投入，以確保符合監管要求。CMOs面臨更加嚴格的要求，因此與外包有關的成本也持續上揚。這導致一些大中型企業投資構建企業內部的生產能力。

復合產品開發數量的增加是該行業的另一個變化。這類產品的QA 人員需要諳熟各種監管要求，無論是藥品/ 生物產品還是醫療器械指南，這不啻為一個挑戰。我們預計，需要更高質量的cGMP（current
good manufacturing practice ,現行藥品生產管理規范）無菌灌封的動物用藥也會在數量上出現增長。獸藥審查的嚴格程度也會增加，因此企業選擇外包的CMOs需要具備穩定可靠的質量系統，能夠符合CVM（Center for Veterinary Medicine，獸藥中心）指南的要求。

問題：如今無菌灌封外包領域最重要的趨勢是什么？

Delauney, Catalent公司：市場不同，其需求存在差異。例如，安瓿在美國市場并非首選，但是歐洲的產量卻達到了數百萬級別。在開發和商業化階段，小瓶灌裝（液體和凍干）依然占據了灌封市場最大的比例。一些大分子產品進入了開發后期階段，我發現生物技術/ 制藥企業有越來越多的需求，他們計劃通過對第二個生產場所進行鑒定，從而為自己的供應鏈提供保障。同時，自我注射技術的開發，以及減少注射劑準備步驟的需求，導致預填充注射劑依然保持增長的趨勢。

時間和靈活性通常會在很大程度上影響到灌封CDMO合作者的選擇，并且經歷了為藥品生產提供保障的冗長且昂貴的過程之后，客戶有時候會低估了設置一個合適且可升級的灌封操作的復雜性。這還意味著，他們對尋找一個最佳方案所需的成本和時間有著不合理的預期值。不過，我們發現有越來越多的經驗豐富的創新企業，在開發早期階段就參與到外部支持中，一些企業希望在開發的早期階段就開始尋求戰略性的合作關系，同時將后期階段的供應需求也納入考慮之中。罕見病藥物開發的比例逐漸增加，當市場需求或預測發生改變時（例如當后續適應癥進入市場）需要具備靈活性，這些情況之下CDMOs 通常需要調整自身，適應客戶的需求，從而證明自己具有豐富的經驗。

從過去的重磅藥物模式到更加重視較小的批次和個體化治療，這樣的變化之下，生產環境的靈活性成為不可或缺的條件。例如，運用限制進出隔離系統（RABS），可以替代隔離器，減少受控環境中人員造成的干擾，更合適多重產品生產灌裝線，并且有可能簡化初級容器的模式轉換。此外，與傳統的多次使用的不銹鋼儲罐相比，一次性設備也能改善整個項目的時間規劃。

Anderson, Symbiosis公司：外包的成功有賴于合同雙方的技術能力以及有效的溝通。此外，客戶和服務供應商之間的關系是基礎。我們發現有越來越多的客戶放棄了戰術性的外包措施，而選擇在整個合作性的供應鏈中，與CMO合作伙伴構建以關系為導向的戰略性伙伴關系。鑒于無菌灌封操作的特質和復雜性，大部分的藥品開發企業需要需要一個長期的愿意投入時間、能力和資源，獲得一個富有成效的結果的供應商。Symbiosis之類的CMO所能獲得的長期利益在于，為客戶產品的所有過程提供支持的同時，我們自身也能發展和提升。通過這樣的過程，我們也能深入了解每一位客戶的產品和工藝，有可能是我們已經開發的，當需要增加批次產出量以及需要滿足臨床試驗的時間規定時，這樣的能力可以帶來巨大的價值。

White, Piramal公司： 隨著ADCs（antibody-drug conju-gate，抗體偶聯藥物）和其他高價值的產品成為高活性產品開發領域的主流，對高技術能力的需求會增加。大約有119中常規的細胞毒性物質處于開發過程中，幾乎所有的都是較早的細胞毒性APIs的新劑型。許多是脂質體和納米粒子給藥系統，都對高技術能力提出了需求。此外，一直以來美國藥物的短缺推動了對仿制藥的需求；短缺藥物中有77% 是注射劑。同時，隨著新興市場中的CDMOs對美國和歐盟的競爭者構成了更大的威脅，價格壓力也會隨之增加。

Schroeder, PCI公司：我們發現，有越來越多新藥的開發針對的是非常特殊的疾病和尚未滿足的需求。這意味著批量會更小，針對的患者群體也更小，這對最適宜此類應用的操作和技術都產生了深遠的影響。我們已經將重心放在靈活的設備方面，這樣的設備有利于生產線的頻繁轉換和重新部署。

從臨床給藥轉為患者在家自我給藥，這樣的轉變推動了給藥劑型中患者便利性的改善，例如預填充注射器、注射筆和自動注射器，輸注和可穿戴設備之類的計量給藥。包裝操作必然會更加復雜和專業化，對最重要的精準性以及自動化質量檢測提出了需求。我們具有為多種腸胃外給藥方式提供服務的豐富經驗，可以為客戶提供最佳的操作和方案，確保產品取得成功。

Palus, LSNE公司：高活性/細胞毒性產品的加工需求一直在增長，ADC市場也呈現上漲的態勢。許多CMOs已經在過去數年中增加了這方面的生產能力，但是看起來依然是有些供不應求。

生物INDs（Investigational New Drug Application，調研性新藥申請）的數量增長逐漸超過了小分子INDs。特別是寡核苷酸領域正在迅速拓展，眾多企業投入到了反義、siRNA （Small interfering RNA，小干擾RNA）以及RNAi（RNA interference，RNA 干擾）技術的開發中。此類治療劑中許多產品在水溶液中不穩定，許多企業選擇凍干技術以延長保質期。這些高價值的APIs 需要帶有備用系統的可靠的設備。許多此類新的APIs 非常昂貴。重要的是采用高效的生產程序，并運用備用設備為此類產品的生產提供支持，從而將損失的風險降至最低。

隨著新的增溶技術問世，許多溶解性差的APIs得以進入市場。CMO需要掌握這些技術方能應對脂質體劑型、乳劑、混懸劑等等。許多企業已經開發了平臺技術，可以適用于企業產品規劃中的眾多產品。與開發企業在復合/無菌加工項目方面開展合作的CMOs，正在推動業務朝著長期的合作、而非一次性的方向邁進。

問題：帶來影響的關鍵的新技術創新是什么？

Delauney, Catalent 公司：吹- 灌- 封（BFS）技術可以替代傳統的玻璃小瓶灌裝，經過驗證比玻璃更有優勢，還能降低顆粒污染的風險，因為BFS 技術是在嚴格受控的空間內以極快的速度完成容器的成型、灌裝和封口。

Catalent公司的經驗表明，BFS適用于生物制劑，并且已經運用BFS塑料小瓶完成了一個單克隆抗體模型劑型的兼容性評估，與玻璃小瓶的結果相比，結果令人滿意。

Anderson, Symbiosis公司： 一次性可拋棄技術是Symbiosis公司業務的基礎，這類技術消除了交叉污染的風險，讓我們能夠絕對地遵循監管規定。

Schroeder, PCI公司：注射劑的患者安全性和便利性受到很大的重視，在此基礎之上個體給藥方式將會增多，患者因此不會再感覺因自身的醫療方案而受限于家中或診所。安全注射劑以及注射筆/ 自動注射器技術的開發，更加方便了患者，使其能夠享有正常的生活，這對每個人而言都是巨大的進步。同時，先進材料的運用正在緩解腸胃外給藥方式本身存在的脆弱性，進一步為患者提供了益處。同樣的，注射針技術飛速發展，給藥時消除了不適感，為患者提供了更舒適的體驗。

Palus, LSNE公司：這個行業不斷地發展，許多新的技術創新已經對CMO行業產生了影響。鑒于我們的設施需要完成多種功能，因此如有可能我們都會使用拋棄型和一次性設備。這些拋棄型材料減少了交叉污染的風險，對設施和操作者都提供了保護。比之過去，現在會在更早的階段就開始關注以簡潔的方式生產藥品，因此LSNE 的開發團隊一直都在了解新的技術，為的是更好地服務我們的客戶。此外，LSNE已經具備了UPLC（Ultra Performance Liquid Chromatography，超高效液相色譜）能力，與傳統的HPLC相比，能夠在更短的時間內更靈敏地完成分析。