藥妝：肽，蛋白質和生長因子

皮膚的完整性非常重要，這不僅僅因為皮膚可以作為外部有害物質的保護屏障，還因為完好未損傷的皮膚具有更年輕的外觀和吸引力。近日，皮膚老化和傷口愈合的研究進展引導了創新型產品的發展，如增強皮膚健康和外觀的藥妝。含有改善皮膚生物活性成分的藥妝在市場上被定位為化妝品和藥物的組合。雖然它們沒有進行與藥物產品相同的功效測試，但表現它們功效的證據正穩步增多。藥妝以霜，乳液，精華和軟膏的形式出現。它們被局部涂抹于皮膚，因此與直接攝入體內的產品不同。目前藥妝日益受大眾歡迎并不奇怪。事實上，由于它們對皮膚外觀和健康的積極作用，藥妝現在被看作侵入性醫療方法的有力替代品。本研究介紹了藥妝的主要類型（肽，蛋白質和生長因子），并討論了它們可以減緩皮膚老化的性質。

1. 肽

護膚品中的肽是由短鏈氨基酸構成的化合物。在過去20年中，由于肽有助于消除老化，因此它們在化妝品中的使用一直穩步增長。肽具有穿透上層皮膚的能力，同時可以協調其他分子觸發特定功能（如支持膠原蛋白以使皮膚更堅固，更厚，更具彈性）。因此，藥妝產業對肽非常感興趣。

表1. 用于藥妝中的肽

例如，皺紋是由皮膚肌肉過度運動引起的。由于某些肽能夠阻斷神經遞質信號，因此可能具有美容功效并使皮膚更放松更平滑。細胞外基質蛋白質（如膠原蛋白）的變性，也會導致皮膚皺紋出現。最近的研究表明，肽可以調節成纖維細胞，并在一定程度上控制細胞外基質成分的產生。根據作用機制，藥妝中使用三種類型的肽（見表1）：（1）信號肽，（2）載體肽，和（3）神經遞質抑制肽。然而，為了獲得可見的臨床功效，這些物質必須能夠積極的達到它們的化學靶點。

1.1. 信號肽

信號肽是引發成纖維細胞合成膠原蛋白的信使。膠原蛋白合成的增加可使皮膚更緊致更年輕。在研究傷口愈合和成纖維細胞產生膠原蛋白的過程中，研究人員有幸發現了一組在激活這些過程的細胞信號中發揮積極作用的肽。分子和細胞生物學技術可以鑒定組裝信號肽的氨基酸鏈。目前信號肽在治療方面的用途研究正取得進展。最重要的信號肽包括：

● 纈氨酸- 甘氨酸- 纈氨酸- 丙氨酸- 脯氨酸- 甘氨酸（VGVAPG） 不僅能刺激膠原蛋白的合成，而且可以降低彈性蛋白的合成。盡管人們認為肽附著在成纖維細胞膜的受體上，但其作用機制尚未被清楚的界定。此外，這種六鏈六肽化合物是成纖維細胞的化學誘導物。最近的研究中向這個氨基酸序列加入棕櫚酸分子，以增強其在表皮中的滲透。生成的棕櫚酰寡肽現在是廣泛用于藥妝的成分。

● 賴氨酸- 蘇氨酸- 蘇氨酸- 賴氨酸- 絲氨酸是眾所周知的信號肽，常用于藥妝。在1型前膠原中發現，它對膠原蛋白（1型和2型）及纖連蛋白的合成具有正反饋作用，這些蛋白都是真皮細胞外基質的必要成分。當這種肽與棕櫚酸結合時，它變得更加穩定，并且可以更容易的滲透到皮膚中。事實上，研究顯示這種產品對皮膚有積極的影響。具體來說，在93名白人婦女的雙盲對照臨床研究中，研究者發現含有棕櫚酸的肽在受試者皮膚上極其耐受，并且顯著減少了面部皺紋和細紋。

● 甘氨酰-L- 組氨酰-L- 賴氨酸是可以作為信號肽的載體肽。當它不促進細胞攝取銅時，這種肽通過刺激成纖維細胞來增加膠原蛋白產生。各種體外和體內研究的結果表明，結合棕櫚酸時，這種肽不僅減少了皺紋的深度和長度，而且使皮膚更加光滑。

● 酪氨酸- 酪氨酸- 精氨酸- 丙氨酸- 阿斯巴甜- 阿斯巴甜-丙氨酸抑制前膠原C蛋白酶。這種酶的功能是從原膠原1切割前肽C，從而降低膠原蛋白分解。

● 脂多糖（賴氨酸- 苯丙氨酸- 賴氨酸+ 反油酸） 是與反油酸連接的三肽。它具有以下作用：（1）休眠的轉化生長因子β（TGF-β）（通過其肽結構域）的激活劑；（2）膠原酶抑制劑（通過其親油部分反油酸）。對成纖維細胞培養物的研究表明，該分子不僅可以增加膠原蛋白水平，還可以降低膠原酶水平。

● 賴氨酸- 纈氨酸- 賴氨酸具有與脂多糖類似的作用（當它與棕櫚酸或雙三氟乙酸結合時）。目前它在市場上被命名為棕櫚酰三肽3/5。

● 苯丙氨酸- 纈氨酸- 丙氨酸- 脯氨酸- 苯丙氨酸- 脯氨酸（也稱為肽酰胺6）是從發酵的酵母中提取的氨基酸序列。體外研究發現，這種肽可以上調細胞外基質的基因表達及與細胞應激相關的基因表達。體內研究數據表明它可以增強皮膚的緊致性。然而，這些積極作用的確切機制仍不能確定。

1.2. 載體肽

藥妝中，肽也可用于穩定和傳送銅。銅是血管生成，傷口愈合和許多酶反應過程的重要元素。涉及銅的一些化學反應和相應的皮膚抗衰老作用列于表2。

表2. 銅的化學反應中相關酶及它們潛在的臨床功效

甘氨酰-L-組氨酰-L-賴氨酸是已被廣泛研究的載體肽。這種肽是細胞外基質（如膠原α鏈）蛋白質的一部分，在有傷口或皮膚炎癥時被釋放。當它不傳遞銅時，它起信號肽的作用，并刺激新膠原蛋白的合成。然而，在藥妝中這種肽在它有利于細胞吸收銅時最有效。該肽具有以下的積極效果：

● 增加金屬蛋白酶1 和2 的組織抑制劑的水平，從而有助于老化皮膚的重塑。

● 刺激1型膠原蛋白和某些糖胺聚糖，即硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素。

● 有助于表2中所述酶反應。

由于這些作用，載體肽可以改善皮膚的緊致度和肌理，同時減少面部皺紋，細紋和沉著色素。

1.3. 神經遞質抑制肽

神經遞質抑制肽是最新的藥妝肽。人們開發神經遞質抑制肽用來模擬肉毒桿菌毒素，從而阻斷在神經肌肉鏈接處的乙酰膽堿釋放。顯然，為了獲得積極的功效，肽必須穿透皮膚和皮下細胞組織，使其能夠以所需的濃度達到更深層的肌肉。目前藥妝市場上的神經遞質抑制肽可以減輕皺紋和細紋，因為它們可以放松肌肉，從而減少面部肌肉收縮。這組肽包括：

● 乙?；? 谷氨酰- 谷氨酰- 甲氧基- 谷氨酰胺基- 精氨酰-精氨酰胺在商業上被稱為Argireline。因為它能夠干擾乙酰膽堿釋放對接小泡所需的蛋白質復合物的形成和穩定，因此可以抑制神經遞質的釋放。在一項公開研究中，對10名女性受試者每天使用含有Argireline的乳液兩次，1個月后，結果顯示眼眶周圍皺紋深度減少27%。

表3. 與成纖維細胞和細胞外基質成分相關的主要生長因子

● 五肽3 在市場上的品牌名為Vialox，盡管制造商尚未透露其氨基酸序列。這種肽的作用方式類似于箭毒的主要活性復合物筒箭毒堿。與箭毒一樣，Vialox作用于突觸后膜。這種肽是乙酰膽堿膜受體的競爭性拮抗劑。當乙酰膽堿受體被阻斷時，鈉離子（Na+）不能被釋放，因而肌肉保持放松。制造商進行的體內和體外研究表明，Vialox 能夠柔化皺紋并減少皮膚粗糙度。

● Leuphasyl是另一種氨基酸序列尚未公開的肽。這種肽模擬了腦啡肽（與體內阿片受體結合的內源性配體）的天然機制。它與腦啡肽作用方式相同，因此這種肽能夠阻斷神經元中的鈣通道，從而抑制乙酰膽堿的釋放。根據制造商的研究，這種分子能夠減少皺紋深度。

已有研究發現，聯合使用Leuphasyl和Argireline具有協同作用。

2. 蛋白質

在藥妝中使用蛋白質的主要益處是增強皮膚的水合作用。蛋白質增加角質層中的水量，從而減少由脫水引起的皺紋，并改善皮膚屏障的厚度和質量。在藥妝中使用蛋白質最主要的優點是頭皮水合。因此，蛋白質經常被添加到洗發水和護發素中。在梳理，清洗或干燥頭發時，對頭皮的微小創傷使得皮質受損，由此產生的區域中毛囊具有微小孔口，而洗發露和護發素中的蛋白質可以穿透它們。蛋白質只有在其分子量為1000~10,000Da時才可能擴散，即使如此，只有少量蛋白質以這種方式穿透毛囊。盡管如此，研究結果仍顯示頭皮強度可提高10%。

3. 生長因子

使用生長因子來恢復皮膚是一種新興的療法。生長因子在傷口愈合中作用的研究進展引起了研究人員對這些分子在修復和重塑皮膚結構中潛在作用的極大興趣。表3列出了參與成纖維細胞和細胞外基質增殖的最重要的生長因子。

目前市場上的各種藥妝含有一種或多種人類生長因子。臨床研究結果表明，局部使用這些生長因子能夠有效抵抗皮膚老化。生長因子是以下藥妝中的活性成分：

● TNS修復復合物由SkinMedica銷售，是生長因子，細胞因子和可溶性蛋白質的混合物。該復合物的成分從新生兒的成纖維細胞培養物中獲取。為了評估該產品的功效性，研究人員對14名女性進行臨床研究（每天服用兩次該精華），并通過輪廓測定法和皮膚活檢來測量結果。結果顯示眼眶周圍的皺紋，細紋和光損傷皮膚顯著減少。此外，長期試驗結果更加令人滿意。具體來說，連續6個月每天使用兩次精華的過程中，第三個月后的眼眶周圍皺紋大幅度減少，并在整個研究的剩余3個月內持續改善。

● Biorestorative護膚霜由NeoCutis實驗室生產。它由細胞蛋白，人類生長因子和從人類胎兒的成纖維細胞培養物中獲得的細胞因子組成。在一次臨床研究中，18名受試者在60天內每天使用該霜兩次，嘴角周圍和眼眶周圍的皺紋深度顯著減少。臉頰和下巴的皮膚肌理也得到改善。

● 細胞再生精華含有TGF-β1，抗壞血酸，以及Cimicifuga racemosa的提取物。研究表明，在3個月內每天使用兩次該精華時，受試者面部皺紋減少。

分子量大于500 Da的分子難以穿透皮膚屏障。由于生長因子是大于15,000 Da的親水分子，因此它們的皮膚滲透性極差。然而，從研究中獲得的數據結果卻清楚的顯示出生長因子的臨床功效。有人可能會有疑問，這些積極的影響是如何實現的呢？首先，生長因子通過汗腺和毛囊后被吸收，之后它們與角質形成細胞相互作用，使得角質形成細胞釋放化學信號給成纖維細胞。其次，由于老化的皮膚更為干燥脆弱，即使完好無損，也容易受到刺激物的侵襲和大分子的滲透。最近的研究表明，局部使用疫苗具有免疫學作用，可能是由于少量蛋白質滲透完好的皮膚。局部使用生長因子時，也可能會發生類似的現象。最后，角質形成細胞和成纖維細胞之間存在旁分泌的信號通路。角質形成細胞誘導成纖維細胞產生生長因子，從而刺激角質形成細胞增殖。

在表皮局部少量使用生長因子，滲透后可能誘導成纖維細胞產生其他生長因子。從血小板衍生的這些生長因子（如TGF-α和TGF-β）具有激活和增殖真皮成纖維細胞的旁分泌作用，這些成纖維細胞可以重塑和再生細胞外基質。

目前的初步研究結果表明，臨床上局部使用生長因子能夠使皮膚年輕化。下一步將進行雙盲對照研究，以確認這些初步結果。

結論

藥妝產品的急劇增長急需研究人員對常用于開發這些藥妝的分子和使用它們的生理原理進行深入了解。