進化中的生物制藥合同生產市場( 上)

生物制藥公司正依靠合同生產組織（CMOs）提供所需的容量和能力；在某些情況下，CMOs甚至為某家公司供給了絕大部分的生產能力。然而，目前的市場結構呈現出這樣一種現象，生產生物制藥的CMO 依舊短缺，特別是在哺乳動物細胞培養技術和新的治療方式，即使該外包的需求還在增加。隨著面對當今不斷發展的行業經濟的壓力，公司應該首先優化業務，以釋放潛在的能力。一旦做出上述決定，他們有四種執行方式可以選擇：建立、收購、合作伙伴或面對外包的現實。

生物制藥外包的理由？

區分生物制藥與其他小分子藥物不僅僅在于其分子大小，更在于它們的行為, 它們的生產以及它們在人體中的活動方式。相比傳統的藥品，制造這些分子藥物是更為復雜的。事實上，生物制藥是一個真正的高科技產業，正因其復雜的過程，市場上能夠完全掌握的玩家相對較少。

或許正因如此，該行業比制藥業更有利可圖，銷貨成本與相對較少的壓力(COGS)。生物制藥近些年也在持續穩步增長，在臨床試驗中的大型研發管道的分子藥物亦維持著持續增長的承諾。

盡管該行業復雜性極高，外包依舊相當受歡迎。事實上，對生物制藥的CMOs的市場份額已經在過去的十年中穩步上升，2013年該行業的COGS達到了20-30%，并且可以預計的是，在未來幾年中有將近70%的公司還將持續增長。毫不意外的是，全球CMO銷售都將繼續穩步增長，美聯儲不僅增加外包，還在全新推出的和現有的產品包括臨床試驗供應總體增長。預計該市場在未來每三年都會有超過5%的進一步增長，到2019年生物制藥的CMO市場預計會達到70億美元，其中30%來源于試驗供需。

驅動增長的五大主要因素：

◆ 規避風險：生物制藥企業通常選擇外包對象的標準，是那些可以證明在臨床試驗中平衡風險和購買時間，關鍵里程碑或市場吸收投資時滿足內部要求。

◆ 缺乏能力：生物制藥企業中有許多初入這一市場或者是初創公司，缺乏現有的制造能力；即便是大型制藥企業在切換部分研發管線到生物制藥領域也會面臨這一問題。

◆ 投資障礙：生物制藥行業的投資門檻較高。例如，一個新的生物制藥工廠大型不銹鋼容器，用于生產大容量生物制藥的(500 - 1000 公斤的活性藥物成分，或一年APIs) 不止需要2.5億美元，和四年或以上的交貨期。

◆ 缺乏能力：有經驗的CMOs 在細胞系開發、工藝開發和規模方面有強大的技術能力。這些CMOs 非常適合生產工藝的發展，能夠增加產量的同時降低銷售成本。事實上，一個CMO 的技術能力是選擇外包商時需要考慮的最重要因素之一。圖1 說明了CMO 對一系列六款產品（單克隆抗體，或mAbs）在優化制造工藝后，成功增加產量。

圖1. 案例分析：生物制藥生產外包的理由

◆ 技術轉移：兩大主要趨勢影響現有哺乳動物細胞培養設施。

生物制藥外包的諸多挑戰

轉移的復雜性

在市場驅動和領先的CMOs提供的價值主張方面，從生物制藥企業的角度來看，外包的優勢是顯而易見的。然而，生物醫藥外包面臨著一些挑戰，其中一個最為人所熟知也最為關鍵的是分子的高傳輸復雜性。所有的大型、復雜的生物制藥（如單克隆抗體、受體和酶）需要極其敏感的生產條件，由于其復雜的結構和不可預知的翻譯后修飾。因此，將這種類型的生物制藥轉移到一個新的生產環境是非常復雜的——無論是從研發到制造，或從原研公司到CMOs。事實上，超過一百個輸入參數必須調整，以適應生存的生物制藥生物體和純化的大型復雜的蛋白質，因為復制原來的環境是不可能的。如果傳輸失敗后，再轉成高度利用CMOs，下一個時間點可能是幾個月后，這對企業而言無疑有巨大的影響。很明顯，優秀的進程轉移跟蹤記錄是關鍵的一項成功因素。

盡管如此，一些生物制藥公司已經掌握了這個和其他的挑戰，找到令人信服的使用CMOs的理由，包括CMOs的強大的處理能力，深厚的經驗在生產過程中的轉移、生物制造卓越，可靠性高，深入的管理專業知識，較強的分析能力和調整他們的設施需要的能力。

承接大規模生物制藥外包的CMO供應商數量有限

除了眾所周知的挑戰, 如轉移的復雜性，生物制藥企業在當下市場面臨的另一個緊迫的挑戰是：CMO能力短缺,特別是針對大容量生物制藥藥物物質。

當前問題可以歸結于以下三個關鍵因素：

◆ 盡管在小分子領域有大量的CMO供應商，但是只有10-20家CMO可以承接大分子項目，這使生物制藥企業只能在狹小的范圍中尋找理想的外包合作伙伴。

◆ 在2015年，能夠提供大于等于6條12KL的大型的哺乳動物細胞培養生產線的（目前行業的主力）只有三家供應商，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、龍沙（Lonza）和三星（Samsung）。其他一些例如Patheon Biologics亦或山德士（Sandoz）僅配有1-2 條12KL的生產線。

◆ 一些商家會采用機會主義的方式進入市場，即充分利用自身資源，僅僅當他們自己的品牌無法滿足銷售需求時才考慮CMO。當然，這樣存在著一種風險，即無法提供穩定的業務伙伴關系，因為當市場需求增加時，他們也會首先考慮自身品牌資源。

預測可能會對CMO能力造成影響的因素

在過去的五年中，全球細胞培養利用率相對穩定地保持在一個較高的水準，平均為65%，而CMOs則估算在85%以上。隨著時間的推移，產能利用率依然取決于主導因素?？赡軙拥纳仙尿寗右蛩匕ǎ荷锓轮扑幍慕邮芏?；到對新興市場和生產力水平較低的市場（在同類產品質量的青睞）的擴張；新的治療領域尤其是未滿足的醫療需求的增加，如免疫調節和中樞神經系統疾病治療需求；以及多特異的單克隆抗體的表達系統一般采用較低的生產率。

可能會影響下降的驅動因素包括：第二代制造工藝；產量增加伴隨的機會主義的CMOs增加；由于療效高而產生的額外投資；臨床實際的低成功率轉移成新的模式，例如大分子腫瘤學。

參考資料

1) See the article, “Time for a New Prescription: Adapting to the Complexity of Biopharma Operations,” by Otto,Santagostino, Schrader.

2) High Tech Business Decision – Biopharmaceutical Contract Manufacturing Report 2012.

3) BioPlan Associates, Biopharma managers, survey carried out by HighTech 2012-2013.

4) www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2015/ast razeneca - biologics -manufacturing - boulder -colorado-11092015.html

5) www.takeda.com/news/2016/20160106_7262.html

6)“Roche and Lonza Announce Opt-in for Singapore Manufacturing,” August 31, 2009, www.roche.com/investors/ir_update/inv-update-2009-08-31.htm.